Санта-Крус – это самый населённый остров архипелага и второй по величине после острова Исабела. Его площадь составляет 986 км², а самая высокая точка достигает 864м над уровне моря, представляет собой спящий вулкан, чье последнее извержение, предположительно, произошло 1,5млн лет назад. В результате взрывной активности сформировались, так называемые, кратеры Близнецы. На острове расположен крупнейший населённый пункт региона - город Пуэрто-Айора и ряд мелких поселков. Всего численность островитян насчитывает 12тыс человек. В Пуэрто-Айора много ресторанов кафе и отелей, проходят всевозможные вечеринки, работают сувенирные магазинчики. Сельчане занимаются земледелием, выращивают скот.

Остров знаменит исследовательской станцией им. Чарльза Дарвина (La Estación Científica Charles Darwin или ECCD), основанной в 1959 году. В центре работает более ста человек: исследователей, студентов, волонтеров со всего мира. Их задачи – изучение архипелага, создание проектов по сохранению уникальных островов, и, конечно, реализация задуманного. На биостанции читают лекции, проводят семинары. В 2002 году, центр был удостоен международной Премией Cosmos. Работа станции координируется и контролируется службами Национального парка Галапагос, кстати, здесь же на острове расположено Главное управление Национального парка.

На острове реализуется программа по восстановлению численности морских зелёных черепах (Chelonia mydas).

Санта-Крус - один из четырех островов архипелага (три других - Сан-Сальвадор, Исабела и Фернандина), на котором водится галапагосский конолоф (Conolophus subcristatus) – довольно крупная, плотно сбитая ящерица с сильными конечностями и большими когтями. Длина ее тела достигает 1,2м.

На затопляемых территориях легко встретить красивого, пестрого краба Grapsus grapsus, широко распространённого на южноамериканском тихоокеанском побережье и морскую игуану (Amblyrhynchus cristatus). Животное обитает исключительно на Галапагосах, но главная ее особенность заключается в способности проводить большую часть времени в море, что уникально для современных ящериц.

Орнитофауна Санта-Крус представлена популяциями двух эндемичных видов: галапагосским тайфунником или буревестником (Pterodroma phaeopygia) и тёмной чайкой (Larus fuliginosus, иногда Leucophaeus fuliginosus) – птицей средней величины, чье оперение имеет сероватый отткнок. Отличительный признак вида - красный ободок вокруг глаз и ярко-красная полость рта.

Остров знаменит лавовыми туннелями, некоторые из которых достигают десятков километров в длину, лагуной под названием  Серро-Драгон, в которой обитает небольшая популяция фламинго, заливами, где устраивают брачные игры морские черепахи, например их можно наблюдать рядом с пляжем Тортуга Негра. К берегам острова подходят скаты и небольшие рифовые акулы. 

Для снорклинга лучше всего подходят кристально чистые воды пляжа Тортуга Бей. Серферы собираются на пляжах Манса и Брава. На острове можно покататься на скейте, лонгборде, поиграть в баскетбол, взять напрокат велосипед.

Экспедиция Тура Хейердала обнаружила на острове, возле Китовой бухты и Кабо Колорадо стоянки древних людей (доинкской эпохи). 

Архипелаг был открыт для Европы монахом Томасом де Берлангом в 1535 году. Во времена конкисты Санта-Крус активно использовали пираты и китобои, останавливаясь здесь для ремонта кораблей. С 1832 года остров стал принадлежать Эквадору.

В конце 20-х годов ХХ века Санта-Крус пыталась колонизировать группа норвежцев. Они мечтали заниматься рыбным промыслом, но в итоге переключились на сельское хозяйство.